Les maladies mitochondriales sont un groupe de maladies rares affectant la production d'énergie dans les cellules et pouvant donc altérer le fonctionnement de nombreux organes.
On dénombre plus de 1,800 maladies héréditaires du métabolisme
Le métabolisme implique des milliers de protéines, principalement des enzymes, des cofacteurs, des récepteurs et des transporteurs, dont le déficit est responsable d’une maladie héréditaire du métabolisme. Jusqu’à récemment, on avait tendance à considérer principalement les troubles affectant le catabolisme des molécules tandis que les défauts de synthèse et de transport étaient nettement sous-représentés voire ignorés. Grâce au développement du séquençage haut débit, le nombre de maladies héréditaires du métabolisme a augmenté très rapidement. On considère aujourd’hui qu’une maladie peut être identifiée comme maladie héréditaire du métabolisme à partir du moment où la déficience d’une enzyme ou d’une voie métabolique donnée est au cœur de la physiopathologie de cette maladie.
La classification la plus récente des maladies héréditaires du métabolisme est l’International Classification of Inherited Metabolic Disorders (ICIMD, Ferreira et coll, Journal of Inherited Metabolic Disorders 2021) à laquelle notre groupe a participé et qui est basée sur des catégories biochimiques (synthèse, remodelage, transport, défauts cataboliques et du trafic intracellulaire) et non plus sur une approche passée basée sur les organelles qui divise arbitrairement les voies métaboliques. En 2021, l’ICIMD comptait près de 1,500 maladies héréditaires du métabolisme. Aujourd’hui, ce nombre continue d’augmenter et approche 1,800 maladies. Il est important de noter que plus des 2/3 de ces maladies présentent des symptômes neurologiques, y compris chez l’adulte.
Sommaire
Comment se repérer au sein des maladies héréditaires du métabolisme ?
Afin d’aider le clinicien à se repérer au sein de ces nombreuses maladies héréditaires du métabolisme, nous avons contribué à une approche simplifiée de classification de ces maladies basées sur 3 groupes (Saudubray et coll, Journal of Inherited Metabolic Disorders 2019). Ces 3 groupes – maladies liées aux petite molécules, maladies liées aux molécules complexes et maladies énergétiques – correspondent à la fois à des présentations cliniques proches mais également des mécanismes physiopathologiques similaires. Au sein de ces 3 catégories, on distingue les maladies par accumulation ou défaut de molécules, ainsi que les anomalies de transport et trafic cellulaire. Ainsi, les maladies liées à l’accumulation de petites molécules (également appelées maladies d’intoxication) sont souvent des maladies à début post-natal, avec des marqueurs biochimiques spécifiques, et traitables, alors que les maladies liées au défaut de molécules complexes peuvent débuter en période néonatale et sont actuellement peu accessibles à des traitements.
Comment sont diagnostiquées les maladies neurométaboliques ?
Malgré l’essor majeur de la biologie moléculaire, le diagnostic des maladies neurométaboliques repose en première intention sur des biomarqueurs métaboliques obtenus par dosages biochimiques. Certains de ces biomarqueurs sont spécifiques de maladies héréditaires du métabolisme, d’autres orientent vers un groupe de maladies neurométaboliques. Les résultats de ces dosages peuvent être obtenus en quelques heures à quelques jours, ce qui est particulièrement important pour la mise en place de traitements d’urgence, notamment dans les maladies d’intoxication. Les biomarqueurs servent aussi à suivre la réponse aux traitements métaboliques. Ces dosages biochimiques sont toujours complétés par des analyses génétiques. Certaines maladies neurométaboliques ne disposent pas de biomarqueurs à ce jour et leur diagnostic repose entièrement sur les analyses moléculaires.
Lorsque le diagnostic est posé, une enquête familiale (conseil génétique) est proposée afin de déterminer les apparentés à risque de de développer ou transmettre la maladie à leur descendance.
Quels sont les traitements disponibles pour les maladies neurométaboliques ?
Les maladies héréditaires du métabolisme ont la particularité parmi les maladies rares dites orphelines (orphelines de traitement) de pouvoir bénéficier de différentes approches thérapeutiques. L’impact de ces traitements peut être majeur d’où le fait que la plupart des maladies rares éligibles au dépistage néonatal sont des maladies héréditaires du métabolisme. Ces approches thérapeutiques peuvent être (et de façon non exhaustive) :
- Des interventions diététiques : par exemple, dans la phénylcétonurie, le régime hypoprotidique contrôlé en apports de phénylalanine et initié dès la période néonatale permet aux patients un développement psychomoteur normal et une vie à l’adulte sans handicap neurologique. Un autre exemple est le régime cétogène (très riche en lipides afin de permettre la production d’une grande quantité de corps cétoniques) dans le déficit en transporteur cérébral du glucose Glut1.
- Des cofacteurs telles que des vitamines : par exemple dans le déficit en biotinidase, le traitement précoce par biotine (vitamine B8) permet une correction complète des symptômes neurologiques. C’est le cas également des formes vitamino-sensibles d’homocystinurie (par déficit en cystathione-beta-synthase) qui répondent parfaitement au traitement par vitamine B6.
- Des petites molécules qui corrigent la voie métabolique altérée, par exemple en épurant un métabolique toxique tel que l’ammonium (benzoate de sodium dans les hyperammoniémies) ou par un mécanisme de rétrocontrôle inhibiteur permettant la correction de métaboliques toxiques (acide chénodéoxycholique dans la xanthomatose cérébrotendineuse).
- Des corrections enzymatiques, en apportant l’enzyme déficitaire directement (exemple de la pegzilarginase dans le déficit en arginase) ou bien par des transplantations d’organe (exemple de la transplantation hépatique dans les déficits du cycle de l’urée).
- Des thérapies géniques, en essais thérapeutiques dans un nombre croissant de maladies neurométaboliques.
Par ailleurs, dans toutes les maladies neurométaboliques, des traitements symptomatiques sont possibles, médicamenteux et/ou de rééducation, afin d’améliorer certains symptômes comme la spasticité, les douleurs ou les troubles psychiatriques.